Ufficio StampaL’editing del genoma conferma il suo potenziale anche nei bambini più piccoli affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendente e anemia falciforme. Due studi internazionali di fase 3, pubblicati sul New England Journal of Medicine, mostrano che la terapia basata sulla tecnologia CRISPR-Cas9, spesso definita “forbice molecolare”, può eliminare la necessità di trasfusioni nei bambini con beta-talassemia e prevenire le crisi vaso-occlusive nei piccoli pazienti con anemia falciforme.
Le ricerche, condotte anche in Italia con un ruolo di primo piano dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, estendono alla fascia di età compresa tra 5 e 11 anni risultati già osservati negli adolescenti e nei giovani adulti. Si tratta di un passaggio particolarmente rilevante perché anticipare l’intervento terapeutico può significare ridurre il rischio che la malattia provochi nel tempo danni agli organi, talvolta irreversibili. L’Ospedale Bambino Gesù ha già evidenziato il ruolo dell’editing genetico come passaggio decisivo nel percorso delle terapie avanzate per queste malattie del sangue.
«L’estensione dell’efficacia della terapia ai bambini più piccoli rappresenta un passaggio importante, perché consente di intervenire prima che la malattia provochi danni, anche irreversibili, agli organi», spiega Franco Locatelli, responsabile del Centro studi clinici oncoematologici e terapie cellulari del Bambino Gesù e coordinatore internazionale dei due studi.
Talassemia e anemia falciforme, due malattie ereditarie del sangue
La talassemia e l’anemia falciforme sono tra le malattie ereditarie del sangue più diffuse al mondo. Entrambe sono causate da mutazioni dei geni coinvolti nella produzione dell’emoglobina, la proteina contenuta nei globuli rossi che consente il trasporto dell’ossigeno nell’organismo.
Nelle forme più gravi di beta-talassemia, la produzione delle catene beta dell’emoglobina è fortemente ridotta o assente. Per questa ragione i pazienti devono sottoporsi a trasfusioni di sangue regolari per tutta la vita e seguire terapie specifiche per contrastare il sovraccarico di ferro, una conseguenza delle trasfusioni ripetute che può danneggiare diversi organi.
Nell’anemia falciforme, invece, l’alterazione della struttura dell’emoglobina porta alla formazione di globuli rossi rigidi e a forma di falce. Queste cellule possono ostacolare il normale flusso del sangue nei piccoli vasi, provocando crisi vaso-occlusive dolorose, ricoveri ospedalieri e danni progressivi a organi e tessuti.
In Italia si stimano circa 6.000 pazienti con talassemia e circa 2.000 con anemia falciforme. Nonostante i progressi delle terapie convenzionali, entrambe le patologie continuano ad avere un impatto importante sulla qualità della vita, sull’organizzazione familiare, sulla frequenza dei controlli clinici e, nei casi più gravi, anche sull’aspettativa di vita.
Come agisce la “forbice” molecolare
La terapia utilizza CRISPR-Cas9 per modificare in modo mirato specifiche sequenze del DNA delle cellule staminali emopoietiche del paziente. Queste cellule vengono prelevate, corrette in laboratorio e poi reinfuse dopo una fase preparatoria. L’obiettivo non è introdurre semplicemente un gene esterno funzionante, ma riattivare un meccanismo naturale: la produzione di emoglobina fetale.
Il trattamento agisce sul gene BCL11A, che dopo la nascita contribuisce a spegnere la produzione di emoglobina fetale. Inattivando in modo mirato questo controllo, le cellule del sangue possono tornare a produrre emoglobina fetale, capace di compensare il difetto alla base della beta-talassemia e dell’anemia falciforme. L’Agenzia europea per i medicinali descrive Casgevy, terapia basata su exagamglogene autotemcel, come un trattamento cellulare personalizzato che modifica le cellule staminali del paziente proprio attraverso CRISPR-Cas9 e il bersaglio BCL11A.
Prima della reinfusione delle cellule corrette è necessario un condizionamento mieloablativo, cioè una chemioterapia preparatoria che serve a fare spazio nel midollo osseo alle cellule geneticamente modificate. È una fase delicata del percorso terapeutico e spiega perché la procedura richieda centri altamente specializzati e un attento monitoraggio clinico.
Gli studi nei bambini tra 5 e 11 anni
I dati pubblicati riguardano due sperimentazioni internazionali di fase 3: CLIMB THAL-141, dedicata alla beta-talassemia trasfusione-dipendente, e CLIMB SCD-151, dedicata all’anemia falciforme. Entrambe sono promosse da Vertex Pharmaceuticals e rappresentano la prosecuzione degli studi che avevano già portato all’approvazione della terapia nei pazienti di età superiore ai 12 anni. In Europa, l’EMA aveva raccomandato l’approvazione della prima terapia CRISPR-Cas9 per beta-talassemia trasfusione-dipendente e anemia falciforme severa nei pazienti dai 12 anni in su per i quali il trapianto di cellule staminali fosse appropriato e non fosse disponibile un donatore compatibile.
In Italia, secondo quanto riportato dal Bambino Gesù, la recente disponibilità rimborsata dal Servizio Sanitario Nazionale riguarda pazienti con età compresa fra 12 e 35 anni. Gli studi pediatrici nei bambini più piccoli aprono quindi una prospettiva ulteriore, ancora più precoce, per una fascia di pazienti che finora disponeva di opzioni più limitate.
I risultati nella beta-talassemia
Nello studio dedicato alla talassemia sono stati trattati 15 bambini. Gli 8 pazienti che avevano completato il periodo minimo di follow-up richiesto per la valutazione dell’efficacia hanno raggiunto tutti l’indipendenza dalle trasfusioni per almeno 12 mesi consecutivi.
Il dato è particolarmente significativo perché nessuno dei bambini ha più avuto bisogno di trasfusioni dopo il periodo iniziale necessario all’attecchimento delle cellule corrette. I livelli di emoglobina si sono mantenuti stabilmente all’interno dell’intervallo di normalità per l’età, grazie alla riattivazione della produzione di emoglobina fetale.
Questo risultato si inserisce in un percorso di ricerca già molto avanzato. Negli studi precedenti su adolescenti e adulti, i dati avevano mostrato percentuali molto elevate di indipendenza trasfusionale nei pazienti con talassemia trattati con editing genetico. Il Bambino Gesù ha riportato che, nei dati aggiornati con follow-up esteso, il 98% dei pazienti valutabili ha raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni.
I risultati nell’anemia falciforme
Nello studio sull’anemia falciforme sono stati trattati 11 bambini. Anche in questo caso, tutti gli 8 pazienti valutabili hanno raggiunto l’obiettivo principale dello studio, risultando liberi da crisi vaso-occlusive per almeno 12 mesi consecutivi.
Dopo il trattamento non è stata osservata alcuna crisi vaso-occlusiva nei bambini arruolati, né ricoveri ospedalieri correlati alla malattia. È un risultato di grande rilievo, perché le crisi vaso-occlusive rappresentano uno degli aspetti più dolorosi e invalidanti dell’anemia falciforme e possono contribuire nel tempo al danno d’organo.
«Questi risultati dimostrano che l’editing del genoma può essere utilizzato con successo anche nei bambini sotto i 12 anni di età, offrendo la possibilità di intervenire prima che la malattia determini danni d’organo irreversibili. Si tratta di un passo importante verso l’estensione di terapie potenzialmente curative a una fascia di pazienti che fino a oggi aveva opzioni terapeutiche limitate», aggiungono Franco Locatelli e Mattia Algeri, che hanno seguito i pazienti presso l’Ospedale Pediatrico della Santa Sede.
Sicurezza, benefici e prospettive future
I risultati osservati nei bambini risultano sostanzialmente sovrapponibili a quelli già documentati negli adolescenti e nei giovani adulti. Anche il profilo di sicurezza è apparso coerente con quanto osservato negli studi precedenti e con quello atteso per il condizionamento mieloablativo.
Gli eventi avversi più rilevanti sono stati collegati soprattutto al busulfano, il farmaco utilizzato nella fase preparatoria. Questo conferma che il percorso terapeutico resta complesso e richiede una valutazione accurata del rapporto tra benefici e rischi, oltre a un’assistenza specialistica in ogni fase: selezione del paziente, raccolta delle cellule staminali, editing in laboratorio, condizionamento, reinfusione e follow-up.
La novità, tuttavia, è chiara: una terapia nata per correggere alla radice il difetto biologico delle emoglobinopatie mostra benefici clinici sostenuti anche nei bambini più piccoli. Per la beta-talassemia significa liberarsi dal peso delle trasfusioni periodiche. Per l’anemia falciforme significa prevenire crisi dolorose, ricoveri e possibili complicanze d’organo. Per molte famiglie, può rappresentare l’inizio di una prospettiva diversa: non soltanto controllare la malattia, ma modificarne profondamente il decorso.
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