Una nuova malattia genetica del neurosviluppo è stata identificata grazie allo studio di nove pazienti appartenenti a tre famiglie, due italiane e una francese. La ricerca, condotta dall’IRCCS Oasi Maria SS. di Troina in collaborazione con l’Università degli Studi di Catania e l’IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, ha dimostrato per la prima volta che varianti con perdita di funzione in entrambe le copie del gene GIT1 sono responsabili di una rara sindrome.
Il quadro clinico osservato comprende microcefalia, alterazioni cerebrali evidenziate alla risonanza magnetica, grave disabilità intellettiva, caratteristiche riconoscibili del volto, ritardo della crescita intrauterina e bassa statura. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Brain, edita da Oxford University Press, e consentono di riconoscere GIT1 come un nuovo gene-malattia nell’uomo.
Lo studio su nove pazienti e tre famiglie
La sindrome è stata individuata in nove pazienti provenienti da due famiglie italiane e da una famiglia francese. I soggetti presentavano tratti clinici comuni, tali da suggerire l’esistenza di una condizione genetica condivisa e finora non descritta.
La ricerca ha preso avvio dal lavoro clinico della dott.ssa Pinella Failla e dei colleghi dell’IRCCS Oasi di Troina, impegnati nello studio di una numerosa famiglia consanguinea nella quale più persone erano affette da disabilità intellettiva. In seguito, casi analoghi sono stati riconosciuti in una seconda famiglia italiana seguita dallo stesso Istituto e, attraverso il confronto con altri gruppi di ricerca, anche in una famiglia francese.
Il ruolo della genetica e del sequenziamento del DNA
Determinante è stata l’integrazione tra osservazione clinica, genetica familiare e moderne tecnologie di sequenziamento del DNA. In questa fase ha avuto un ruolo centrale il prof. Marco Fichera, che insieme ai biologi dei Laboratori di Genetica Medica dell’IRCCS Oasi di Troina e del Policlinico “G. Rodolico-San Marco” di Catania ha individuato la regione cromosomica coinvolta nella malattia.
L’identificazione è avvenuta attraverso una mappatura estesa all’intero genoma mediante analisi di linkage. Questo passaggio ha permesso di restringere progressivamente il campo di ricerca e di porre le basi per l’individuazione del gene GIT1 attraverso il sequenziamento dell’esoma.
La conferma dagli studi funzionali
Un contributo decisivo è arrivato dal dott. Marco Tartaglia e dal suo gruppo dell’IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. Il team, dopo avere identificato in modo indipendente GIT1 come gene candidato per questa nuova condizione del neurosviluppo, ha confermato sperimentalmente il ruolo causale delle varianti patogenetiche.
La conferma è stata ottenuta attraverso studi funzionali in vitro e in vivo, utilizzando anche il modello zebrafish. Gli esperimenti hanno permesso di chiarire il meccanismo biologico alla base della malattia: la perdita di funzione di GIT1 altera la dinamica del citoscheletro, cioè la struttura che contribuisce a regolare forma, adesione e movimento delle cellule. Questo effetto è legato a una riduzione dell’attività della proteina RAC1.
Il modello zebrafish ha inoltre riprodotto alterazioni dello sviluppo coerenti con quelle osservate nei pazienti, offrendo un ulteriore elemento a sostegno del legame causale tra il gene GIT1 e il quadro clinico descritto.
Nuove prospettive per diagnosi e famiglie
La scoperta rappresenta un passo importante per i pazienti con malattie rare del neurosviluppo ancora prive di diagnosi. L’identificazione di GIT1 come gene-malattia potrà infatti favorire diagnosi più precise in persone che presentano caratteristiche cliniche simili, migliorando la consulenza genetica e la presa in carico delle famiglie.
Il progetto è stato condotto nell’ambito delle attività di ricerca dedicate ai pazienti orfani di diagnosi della Rete IDEA, la rete pediatrica degli IRCCS, finanziate dal Ministero della Salute, e delle attività sostenute dallo stesso Ministero grazie al PNRR. Un ruolo importante è stato svolto anche dalla piattaforma di ricerca congiunta tra l’Università degli Studi di Catania e l’IRCCS Oasi di Troina, a conferma del valore della collaborazione tra clinica, genetica e ricerca sperimentale.
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