Il sildenafil, principio attivo utilizzato soprattutto contro la disfunzione erettile e in alcune forme di ipertensione polmonare, potrebbe avere un ruolo inatteso nella lotta contro la diffusione dei tumori. A indicarlo è uno studio pubblicato sulla rivista Cancer Research e condotto da un gruppo internazionale coordinato da Ayelet Erez presso il Weizmann Institute of Science.
Il lavoro non dimostra ancora che il sildenafil possa essere impiegato come terapia antitumorale nella pratica clinica. I risultati, tuttavia, aprono una nuova pista di ricerca perché mostrano come l’inibizione di uno specifico enzima possa interferire con il metabolismo del colesterolo delle cellule tumorali, rendendo più difficile la formazione delle metastasi.
Perché il colesterolo è importante per le metastasi
Il colesterolo viene spesso associato esclusivamente alla salute cardiovascolare, ma svolge numerose funzioni essenziali anche all’interno delle cellule. È un componente fondamentale delle membrane cellulari e contribuisce alla loro stabilità, organizzazione e capacità di comunicare con l’ambiente circostante.
Queste caratteristiche diventano particolarmente importanti per le cellule tumorali che cercano di abbandonare il tumore primario. Per raggiungere altri organi devono modificare la propria forma, attraversare i tessuti, entrare nella circolazione sanguigna o linfatica e infine colonizzare una nuova sede. Tutte queste attività richiedono energia e membrane cellulari efficienti.
Secondo lo studio, ridurre la quantità di colesterolo effettivamente disponibile ostacola la migrazione delle cellule maligne e ne limita la capacità di formare metastasi.
Il ruolo dell’enzima PDE5 e della molecola cGMP
Il sildenafil agisce bloccando la fosfodiesterasi di tipo 5, abbreviata in PDE5. Questo enzima normalmente contribuisce alla degradazione del cGMP, una molecola di segnalazione coinvolta in diversi processi biologici. Quando la PDE5 viene inibita, i livelli intracellulari di cGMP aumentano.
I ricercatori hanno scoperto che il cGMP può legarsi a NPC1, una proteina situata nei lisosomi e incaricata di trasportare il colesterolo verso altre zone della cellula. I lisosomi sono piccoli compartimenti cellulari che raccolgono, trasformano e distribuiscono numerose sostanze.
L’interazione tra cGMP e NPC1 ostacola l’uscita del colesterolo dai lisosomi. Il lipide rimane quindi intrappolato e non può essere utilizzato normalmente dalla cellula tumorale. La conseguente riduzione del colesterolo disponibile altera alcune strutture delle membrane, chiamate zattere lipidiche, e compromette anche la produzione energetica dei mitocondri.
Una vulnerabilità più evidente nelle cellule tumorali
Gli esperimenti hanno mostrato che le cellule tumorali sembrano particolarmente sensibili a questa alterazione. Una possibile spiegazione è la minore espressione di alcuni geni coinvolti nelle funzioni lisosomiali, condizione che ridurrebbe la loro capacità di compensare il blocco del trasporto del colesterolo.
Di fronte alla carenza, le cellule cercano comunque di reagire aumentando la produzione interna di nuovo colesterolo. Si tratta di una risposta compensatoria regolata, tra gli altri fattori, dalla proteina SREBP2. Proprio questa reazione ha suggerito agli studiosi di associare al sildenafil una seconda classe di medicinali: le statine.
La possibile azione combinata con le statine
Le statine riducono la sintesi del colesterolo nell’organismo. La combinazione studiata potrebbe quindi colpire il metabolismo tumorale su due fronti: da una parte il sildenafil ostacolerebbe la distribuzione del colesterolo già presente nella cellula; dall’altra, le statine limiterebbero la produzione di nuovo colesterolo.
Nei modelli sperimentali l’effetto antimetastatico dei due trattamenti è risultato additivo. Le cellule tumorali, non potendo utilizzare adeguatamente le riserve disponibili né compensare attraverso una maggiore sintesi, hanno mostrato una capacità ridotta di migrare e diffondersi.
Risultati promettenti, ma non ancora una terapia
Le potenzialità del sildenafil sono state analizzate in cellule tumorali umane, in modelli animali e attraverso lo studio retrospettivo delle cartelle cliniche. Nei dati sanitari esaminati, i pazienti oncologici che assumevano il principio attivo per altre indicazioni presentavano una sopravvivenza migliore. L’associazione risultava ancora più evidente tra coloro che assumevano anche statine, con un beneficio crescente in relazione all’esposizione registrata.
Questi dati osservazionali non provano però un rapporto diretto di causa ed effetto. Saranno necessari studi clinici controllati per stabilire efficacia, dosaggi, sicurezza e tipologie di tumore potenzialmente più sensibili. Il risultato non giustifica quindi l’assunzione autonoma di sildenafil o statine a scopo oncologico, ma sostiene l’interesse per il riposizionamento di principi attivi già conosciuti e per nuove strategie dirette contro il metabolismo delle metastasi.
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