Lupus, una terapia per “rieducare” il sistema immunitario
Una nuova strada per il trattamento del lupus passa da un intervento molto profondo sul sistema immunitario. I primi risultati arrivano da uno studio clinico di fase 1 condotto su appena 12 persone con lupus eritematoso sistemico attivo: in diversi pazienti l’attività della malattia si è ridotta in maniera significativa e, in alcuni casi, la remissione si è mantenuta fino a un anno.
Numeri ancora troppo piccoli per parlare di una nuova cura. L’aspetto che rende interessante lo studio, però, è soprattutto un altro: i ricercatori stanno cercando di ottenere una sorta di “riavvio” selettivo del sistema immunitario attraverso un trattamento già disponibile all’uso, senza dover ricorrere alla complessa preparazione di cellule personalizzate per ciascun paziente.
Perché nel lupus sono importanti le cellule B
Il lupus eritematoso sistemico è una malattia autoimmune cronica. In sostanza, il sistema immunitario perde parte della capacità di riconoscere correttamente ciò che appartiene all’organismo e finisce per attaccarne tessuti e organi. Le manifestazioni possono essere molto diverse. La malattia può coinvolgere articolazioni e pelle, ma anche reni, sangue e sistema nervoso. Anche il suo andamento è irregolare: fasi relativamente tranquille possono alternarsi a periodi in cui i sintomi tornano a farsi più intensi.
Tra i protagonisti di questo processo ci sono i linfociti B. Sono cellule fondamentali per le nostre difese, ma nel lupus alcune loro popolazioni contribuiscono alla produzione degli autoanticorpi che partecipano all’attacco contro l’organismo. Da qui l’idea di colpirle in maniera molto più decisa.
Il trattamento funziona come un ponte
La strategia sperimentata nello studio utilizza A-319, un anticorpo bispecifico CD3×CD19. La particolarità di questo tipo di molecole è che possono riconoscere due bersagli nello stesso momento. Uno è CD19, presente sulle cellule B. L’altro è CD3, associato ai linfociti T, cellule del sistema immunitario capaci di distruggere altre cellule. Il meccanismo può essere spiegato con un’immagine abbastanza semplice: l’anticorpo funziona come un ponte. Avvicina fisicamente i linfociti T alle cellule B e consente ai primi di eliminare le seconde.
La conseguenza è una drastica riduzione delle cellule B. In seguito queste tornano progressivamente a comparire, ma l’ipotesi dei ricercatori è che la nuova popolazione possa avere caratteristiche diverse e contribuire meno ai meccanismi che mantengono attiva la malattia autoimmune. Non si tratta quindi soltanto di tenere sotto controllo l’infiammazione. L’obiettivo è intervenire più a monte, cercando di modificare l’equilibrio del sistema immunitario.
Le somiglianze con le CAR-T
È proprio questo aspetto a richiamare l’esperienza delle CAR-T, terapie nate in oncologia e sperimentate più recentemente anche in alcune forme molto gravi di malattie autoimmuni. Con le CAR-T, però, le cellule immunitarie vengono prelevate dal paziente, modificate in laboratorio e successivamente reinfuse. È una procedura complessa, che richiede strutture altamente specializzate e una preparazione specifica del paziente. Qui il principio è diverso.
Un anticorpo bispecifico è un prodotto standardizzato, già pronto per essere somministrato. In gergo viene definito “off-the-shelf”: non deve essere costruito ogni volta partendo dalle cellule della singola persona. Se l’efficacia venisse confermata in studi più grandi, sarebbe proprio questa maggiore semplicità uno degli elementi più interessanti dell’approccio.
I risultati osservati dopo 52 settimane
I partecipanti sono stati seguiti per un anno. Dei 10 pazienti nei quali era possibile valutare gli effetti clinici, otto hanno raggiunto una condizione di bassa attività della malattia. Sei, dopo 12 mesi, rispettavano inoltre i criteri DORIS utilizzati dagli specialisti per definire la remissione del lupus. I ricercatori hanno registrato anche una diminuzione degli autoanticorpi.
Nei pazienti con coinvolgimento renale si è ridotta inoltre la quantità di proteine eliminate attraverso le urine, un parametro importante per valutare il danno ai reni. Sul piano immunologico, il trattamento ha provocato una profonda riduzione delle cellule B, seguita poi da una ricostituzione quasi completa della loro popolazione. Ed è proprio osservando questa fase che i ricercatori hanno individuato alcuni cambiamenti che ricordano, almeno in parte, quelli descritti dopo le terapie CAR-T dirette contro CD19.
Gli effetti indesiderati
Essendo uno studio di fase 1, il primo obiettivo era verificare soprattutto la sicurezza del trattamento. Non sono stati registrati decessi né eventi avversi gravi considerati direttamente collegati alla terapia. Una reazione, tuttavia, è stata molto frequente: 11 pazienti su 12 hanno sviluppato una sindrome da rilascio di citochine. Si tratta di una risposta infiammatoria che può comparire quando il sistema immunitario viene attivato in maniera intensa. In questo studio è stata prevalentemente lieve, di grado 1. Non sono stati osservati casi di sindrome da rilascio di citochine di grado 3 o superiore, né importanti forme di tossicità neurologica.
Dodici pazienti sono ancora troppo pochi
Il dato più importante da tenere presente è proprio la dimensione dello studio. Dodici persone non consentono di stabilire quanto il trattamento sia realmente efficace, né permettono di sapere se risultati analoghi potrebbero essere ottenuti nella popolazione molto più ampia e diversificata delle persone con lupus. Manca inoltre un gruppo di controllo. Non c’erano cioè pazienti trattati con placebo o con una terapia alternativa con cui confrontare direttamente i risultati. E c’è un altro elemento da considerare: un trial di fase 1 nasce principalmente per studiare sicurezza, tollerabilità e comportamento di una terapia nell’organismo.
I dati sull’efficacia sono preziosi, ma restano esplorativi. Anche i rapporti dichiarati da alcuni autori con l’azienda impegnata nello sviluppo della tecnologia (tra cui rapporti di lavoro, consulenze, partecipazioni azionarie e proprietà intellettuale) rendono particolarmente importanti future conferme indipendenti. Per questo sarebbe sbagliato descrivere oggi A-319 come una cura per il lupus.
Lo studio indica però una direzione che merita attenzione: ottenere una profonda riorganizzazione di alcune componenti del sistema immunitario con un trattamento standardizzato, senza dover necessariamente passare attraverso una terapia cellulare costruita su misura per ogni paziente. È una promessa ancora da verificare. A stabilire quanto sia concreta saranno studi molto più grandi, controllati e con un periodo di osservazione più lungo.
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